背景 肌浆网钙(Ca2+)释放异常是房颤(AF)发病机制之一。2型ryanodine受体(RyR2)和磷脂(PLN)磷酸化水平提高可增强了AF的易感性，但其潜在机制仍不明确。蛋白磷酸酶1 (PP1)限制RyR2和PLN的稳态磷酸化。蛋白质组学分析在RyR2大分子通道复合物中发现了一个新的PP1调控亚基(PPP1R3A)，该亚基已被证明可介导PP1靶向PLN。现研究人员对PPP1R3A在心衰中的作用机制进行研究。
方法 用免疫沉淀法、质谱法和络合分析法对房颤患者的心房组织和野生型和Pln基因敲除小鼠的心脏裂解物进行分析。
结果 蛋白质组学表明PP1调控的PPP1R3A亚基是一种新型的RyR2结合伴侣，而且免疫共沉淀证实PPP1R3A与RyR2和PLN结合。复合体分析和SED成像显示，PLN存在于PPP1R3A-RyR2相互作用中，提示存在一个由RyR2和PLN/sarco/内质网钙ATPase-2a大分子复合物组成的既往未知的SR纳米结构域。该新型RyR2/PLN/sarco/内质网钙ATPase-2a复合物也被发现存在人类心房中。敲除小鼠的Ppp1r3a可破坏PP1与RyR2和PLN的结合。PP1靶向性降低与RyR2和PLN磷酸化水平升高、心房心肌细胞SR-Ca2+释放异常以及起搏诱导的房颤易感性增强有关。最后，PPP1R3A在阵发性和持续性(慢性)房颤患者的心房中的表达水平渐进性降低。
结论 PPP1R3A是RyR2通道复合体中一个新的PP1调控子亚单位。降低PPP1R3A水平可影响PP1的靶向性，进而增强RyR2和PLN的磷酸化。缺乏PPP1R3A可促进SR-Ca2+的异常释放，增加小鼠对AF的易感性。基于PPP1R3A在房颤患者中表达下调，这该调控亚基或可成为房颤治疗的新靶点。
（责任编辑：Fiona）
原始出处：Katherina M. Alsina， et al.Loss of Protein Phosphatase 1 Regulatory Subunit PPP1R3A Promotes Atrial Fibrillation.Circulation. 2019；140：681–693
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